摘要：第一代、第二代EGFR-TKI抑制劑聯合抗血管生成抑制劑治療EGFR突變肺腺癌具有較好的治療效果。但最近有研究表明，第三代EGFR-TKI抑制劑奧西替尼與抗血管生成抑制劑不能協同工作。
基於此，本研究評估了奧西替尼（EGFR-TKI抑制劑）聯合貝伐珠單抗（抗血管生成抑制劑）治療EGFR T790M突變肺腺癌的療效和安全性。
結果：與單獨使用奧西替尼治療組相比，接受奧西替尼與貝伐珠單抗聯合治療的患者具有更高的反應率（54% vs 68%）。遺憾的是，兩組患者間的無疾病進展期（PFS）無明顯差異（9。4個月vs 13。5個月；p = 0。2），患者總生存期（OS）也無明顯差異（未達到vs 22。1個月；p = 0。96）。
意義：奧西替尼聯合貝伐珠單抗治療並不能延長EGFR T790M突變的晚期肺腺癌患者的PFS和OS。
01
研究背景
1。1 背景
在轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）中，EGFR突變是較為常見的驅動基因突變。第一代和第二代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）在治療EGFR突變的非小細胞肺癌患者具有較好的療效。但是，大約一半的腫瘤患者隨後出現了EGFR外顯子20 T790M位點的突變，這也是患者耐藥的主要原因。
奧西替尼是一種第三代EGFR-TKI抑制劑，其在臨床前研究中對EGFR T790M突變的NSCLC患者展現出一定的療效。然而，考慮到奧西替尼單藥治療的耐受性，目前聯合治療策略被認為能夠延遲患者的疾病進展。
目前，貝伐單抗等抗血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑已應用於臨床治療，其能夠與VEGF結合，對多種惡性腫瘤均有臨床療效。在一項臨床前研究中，EGFR- TKI抑制劑聯合抗VEGF抑制劑在EGFR T790M異種移植動物模型中表現出協同作用。然而，奧西替尼聯合貝伐單抗的有效性和安全性尚未得到闡明。
1.2 臨床試驗設計
在I期試驗階段，招募6例患者接受了固定劑量的奧西替尼（80mg /d）和貝伐珠單抗（15mg /kg，每3週一次）。在II期試驗階段，81例符合條件的患者被平等地隨機分配到奧西替尼組（41例）或聯合組（40例）。本次研究的主要終點是患者無疾病進展期（PFS），次要終點為患者的總應答率（ORR）。
▲ 患者篩選及分析
02
研究結果
2。1 兩組患者接受治療前後的腫瘤負荷變化分析
II期研究中（81例患者），41例接受奧西替尼治療，40例接受聯合治療。奧西替尼組的中位隨訪時間為16。2個月，聯合組為16。0個月。
分別統計每位患者接受治療前後的腫瘤大小，結果顯示聯合組患者的ORR（71。8%；95% CI，50。9%-81。4%）高於奧西替尼組（55。0%；95% CI，37。4% -69。3%）。
▲ 兩組患者接受治療前後腫瘤負荷變化
2.2 兩組患者接受治療PFS分析
透過對兩組患者PFS進行統計分析發現，聯合組和單藥組無顯著差異（9。4個月vs 13。5個月；HR 1。44；80% CI 1。0-2。08；95% CI 0。83-2。52；P = 0。2）。
此外發現，先前使用過抗VEGF抑制劑會對聯合治療有不利影響。在聯合治療組中，接受過抗VEGF治療史的患者PFS明顯少於先前未接受抗VEGF治療的患者（4。4個月vs 11。1個月；HR 0。41；95% CI 0。13-1。27；P = 0。03）。有意思的是，先前接受過VEGF治療患者對奧西替尼的反應沒有明顯不同（15。1個月vs 13。3個月；HR 1。19；95% CI 0。31-4。61；P = 0。85）。
▲ 兩組患者的無疾病進展期PFS分析
2.3 兩組患者接受治療TTF及PFS分析
兩組患者TTF統計分析結果顯示，奧西替尼組患者的TTF略長於聯合組，但統計學無意義（11。2個月vs 8。4個月；HR， 1。54；95% CI 0。90-2。69；p =0。12）。
進一步分析結果顯示，兩組患者的中位總生存期同樣沒有明顯差異（奧西替尼組22。1個月vs聯合組未達到；HR 1。02；95% CI 0。43-2。44；P =0。96）。
▲ 兩組患者的總生存期OS分析
03
總結
與奧西替尼單藥治療相比，在EGFR T790M突變的晚期肺腺癌患者中，奧西替尼聯合貝伐珠單抗聯合治療雖然具有更高的ORR，但最終未能延長患者的PFS和OS。
參考文獻：
1。 Lee CK， Davies L， Wu YL， et al。 Gefitinib or erlotinib vs chemotherapy for EGFR mutation-positive lung cancer： individual patient data meta-analysis of overall survival。 J Natl Cancer Inst。 2017；109（6）。 doi：10。1093/jnci/djw279。
2。 Sequist LV， Yang JC， Yamamoto N， et al。 Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations。 J Clin Oncol。 2013；31（27）：3327-3334。 doi：10。1200/JCO。2012。44。2806。
3。 Sequist LV， Waltman BA， Dias-Santagata D， et al。 Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors。 Sci Transl Med。 2011；3（75）：75ra26。 doi：10。1126/ scitranslmed。3002003。
4。 Mok TS， Wu Y-L， Ahn M-J， et al； AURA3 Investigators。 Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer。 N Engl J Med。 2017；376（7）：629-640。 doi：10。1056/NEJMoa1612674。
5。 Ichihara E， Hotta K， Nogami N， et al。 Phase II trial of gefitinib in combination with bevacizumab as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer with activating EGFR gene mutations： the Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1001。 J Thorac Oncol。 2015；10（3）：486-491。 doi：10。1097/ JTO。0000000000000434。
6。 Seto T， Kato T， Nishio M， et al。 Erlotinibaloneor with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations （JO25567）： an open-label， randomised， multicentre， phase 2 study。 Lancet Oncol。 2014；15（11）：1236-1244。 doi：10。 1016/S1470-2045（14）70381-X。
7。 Rosell R， Dafni U， Felip E， et al； BELIEF Collaborative Group。 Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations （BELIEF）： an international， multicentre， single-arm， phase 2 trial。 Lancet Respir Med。 2017；5（5）：435-444。 doi：10。1016/ S2213-2600（17）30129-7。
8。 Saito H， Fukuhara T， Furuya N， et al。 Erlotinibplus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer （NEJ026）： interim analysis of an open-label， randomised， multicentre， phase 3 trial。 Lancet Oncol。 2019；20（5）：625-635。 doi：10。1016/S1470-2045（19）30035-X。
9。 Yu HA， Schoenfeld AJ， Makhnin A， et al。 Effect of osimertinib and bevacizumab on progression-free survival for patients with metastatic EGFR-mutant lung cancers： a phase 1/2 single-group open-label trial。 JAMA Oncol。 2020； 6（7）：1048-1054。 doi：10。1001/jamaoncol。2020。1260。
