晉靈公時期，大將軍屠岸賈很嫉妒趙盾，尤其趙盾兒子娶了公主後，更心生嫉恨，想要掰倒趙盾。剛好，晉靈公賞賜了他一隻力大無窮的神獒犬，屠岸賈心生一計。
暗地裡，屠岸賈弄了一個假人，穿上了紫色服飾，胸口掛了一塊肉。他每天訓練這惡犬，撲上去搶奪假人胸口的肉。
訓練好後，屠岸賈就跟晉靈公說：您賜的這隻神獒可厲害了，有辨別忠奸的能力，只要把它帶上朝堂，就能知道誰對您不忠。
晉靈公高興地應允。這惡犬早已餓了幾天，兩眼發綠，一見朝堂上唯一穿紫色朝服的趙盾，立馬張開血盆大口，撲了上去，撕咬起來。趙盾渾身是傷，倉皇而逃。
趙盾逃回趙府後，屠岸賈繼續火上澆油，說他是畏罪潛逃，讓晉靈公判他個滅門之罪。昏庸的晉靈公聽信了屠岸賈的話，立馬派人將趙家滅門。
當天下午，一隊士兵闖入趙盾家，殺死趙盾，趙府上下三百多人，不分男女老少，也都被殘暴的屠岸賈處死。
此時，公主已經懷了孩子，晉靈公想放過駙馬趙朔。但屠岸賈一心想要斬草除根，不想給趙家人留一點活路。所以，他假傳命令，往公主府上，送了三樣東西，分別是弓弦、毒藥和短刀，讓他選一樣自殺。公主也被囚禁在府上，一輩子不準出來。
趙朔死後半個月，公主就生了一個男孩。為她接生的，是公主府的門客程嬰。公主央求程嬰將孩子帶出去。
但程嬰很害怕，使勁磕頭拒絕，頭都磕破了。再一抬頭，公主已經上吊自殺了。沒有辦法，程嬰只得將孩子藏在藥箱裡，帶離了公主府。
得知公主死了，孩子不見了，屠岸賈怕這趙氏孤兒再起風浪，下令將全城的嬰兒都處死，整個城市都籠罩在恐懼中。
出不了城的程嬰，去找了趙盾昔日的朋友公孫忤臼。75歲的公孫忤臼，因與屠岸賈不合，早就辭官歸隱了。聽程嬰說了趙氏一門的悲慘，氣得臉煞白，二人共商逃離之法。
最終，程嬰將自己的孩子與趙氏孤兒交換，並向屠岸賈舉報，說公孫忤臼私藏孤兒。然後，程嬰抱著真正的趙氏孤兒，投靠了屠岸賈。
公孫忤臼和程嬰之子都難逃一死，全城殺嬰暴行終於停止。在他們的巨大犧牲下，趙氏孤兒以程勃的身份活下來了，甚至，因為屠岸賈沒有孩子，還將程勃認作了義子，對他疼愛有加。
程嬰表面做了屠岸賈的心腹，實際一直在忍耐。他知道，只有待在屠岸賈身邊，才是最安全的，孩子認賊作父，也是無奈之舉。每天晚上，他都要細數一遍被屠岸賈害死的人，生怕遺漏了某個冤魂。
程勃20歲那年，程嬰認為時候已到。他將多年的怨恨，畫成了一副生動的畫卷，故意掉落在程勃面前。程勃看到畫卷後，各種殘暴的場面，讓他汗毛倒豎，戰慄不已，他直覺，畫中的人，跟他有關係，並追問爹爹。
程嬰這才跟他一一道明真相。聽完，程勃又憤怒，又悲痛，他決定找屠岸賈這個大惡人報仇。令屠岸賈沒想到的是，自己這20年來的萬千寵愛，竟成了最好笑的笑話。
最終，年老力弱的屠岸賈，敗在了一身好本領的趙氏孤兒手下，趙家冤情也終於得以洗清。程勃改回自己的本名趙武，繼承趙氏官職。
雖大仇得報，但趙武並不高興。他如今的榮譽，是300多條無辜性命換來的。他決定像祖父一樣，好好建功立業，剷除朝廷禍害，讓百姓過上好日子。並且，為報答程嬰，他仍視程嬰為父親，將他接到趙府，贍養到老。程嬰去世後，牌位也供奉在趙氏祠堂。
屠岸賈雖一度對趙武像個仁父，但這不能洗刷他身上的惡，一旦知道趙武是真正的趙氏孤兒，照樣能狠下心來想除掉對方。
而程嬰，雖在公主託孤之時，也有膽怯。但最終，卻能以親生兒子，換取趙氏孤兒，並忍二十年之痛以報大仇，這等大義，非常人能及。
