元至正二十六（元1366年）八月初四，徐達、常遇春率軍從龍江出發，宣稱直搗張士誠的都城平江。
八月十二，朱元璋軍隊行至太湖。
八月二十，常遇春在湖州港口遇上一股張士誠軍隊，將其擊敗，生擒其部將尹義、陳旺，於是停駐於太湖洞庭山。
八月二十四，朱元璋軍隊來到太湖東邊的毗山，擊敗張士誠部將石清、汪海，將其生擒。此後，張士誠軍隊停泊於湖上，不敢再出來迎戰。
熊天瑞瞅準機會，跑到張士誠的地盤，叛降於張士誠，將朱元璋軍隊將直搗平江的錯誤資訊帶給張士誠，致使張士誠不敢傾盡全力救援湖州。
八月二十五，朱元璋軍隊到達湖州的三里橋，張士誠的湖州守將右丞張天騏兵分三路進行抵擋，“參政黃寶當南路，院判陶子實當中路”（《明太祖實錄》），張天騏親自率領北路軍，同僉唐傑帶領後續部隊。
徐達派常遇春攻打黃寶，王弼攻打張天騏，自己率領中路軍攻打陶院判， “別遣驍將王國寶率長槍軍直扼其城”（《明太祖實錄》）。
與常遇春交戰後，黃寶戰敗想退回城內，然而城下吊橋已斷，無法進城，不得不接著與常遇春力戰，結果戰敗被擒。
張天騏、陶子實不敢戀戰，帶兵撤入城內。張士誠急忙派司徒李伯昇前來救援，從城東的荻港進入湖州城。
徐達率軍圍住湖州城。
李伯昇、張天騏關閉城門，堅守城內。
徐達派王國寶猛攻南門，自己率主力繼後，張士誠的部將餘德全、張德義、陶子實出來應戰，全部戰敗。
張士誠又派平章朱暹、王晟、同僉戴茂、呂珍，院判李茂和他的養子五太子率領號稱三十萬大軍增援，實際上帶來的兵力只有六萬。他們屯駐於湖州城東面的舊館，修築五寨固守，與湖州守軍遙相呼應。
朱元璋派湯和從常州趕來，助力攻城。
徐達、常遇春、湯和分兵佔領東阡鎮南的姑嫂橋，修築工事，阻絕舊館與平江間的通道，“連築十壘，以絕舊館之援”（《明太祖實錄》）。
張士誠的部將李茂、唐傑、李成被朱元璋軍隊的聲勢震懾，懼戰逃走。張士誠的女婿潘元紹當時屯兵於烏鎮的東邊，聲援呂珍等人。
朱元璋軍隊趁夜突襲，潘元紹慌忙逃走，徐達於是派兵“填塞溝港”（《明太祖實錄》），切斷湖州的糧道。
自此，湖州、舊館均陷入孤立無援的境地。
張士誠深知事態緊急，趕緊親自率兵救援，徐達等人於張士誠交戰於皂林之野，將其擊敗，生擒戴元帥，擒獲甲士三千餘人。
湖州成為一座孤城。
九月十二，張士誠又派同僉徐志堅，率輕舟駛出東阡鎮，偵察朱元璋軍隊的動向，想攻打嫂橋，與常遇春撞個正著，雙方交戰。當時風雨大作，天空晦暗，常遇春令勇士駕舟突擊，再次擊敗張士誠軍隊，生擒徐志堅，擒獲其部眾兩千餘人。
為了牽制張士誠的兵力，使張士誠軍隊在湖州、杭州間顧此失彼、疲於奔命，九月十六，朱元璋令李文忠帶兵攻打杭州，“今命爾攻杭州，是掣制之也，我師或衝其東或擊其西，使彼疲”（《明太祖實錄》）。
徐志堅戰敗後，張士誠又派右丞徐義到舊館觀察形勢，可是常遇春率兵阻斷其歸路，徐義進退維谷，於是暗中派人給張士誠的弟弟張士信送信，約他一起出兵，與舊館的兵力一起攻擊朱元璋軍隊。
收到訊息後，張士誠又把赤龍船親兵派來相救，徐義逃脫後與潘元紹一起屯兵於平望，很快又放棄赤龍船，改乘小船，潛行至烏鎮，打算支援舊館。
常遇春從別港一路追襲，追到平望後，縱火燒了赤龍船，軍資器械全被燒燬，徐義、潘元紹所率舟師頓時慌亂，四處逃散。
自此，舊館的張士誠軍隊外援斷絕，糧草不繼，陷入絕境，很多人出來投降。
十月初三，徐達將被擒的張士誠將士押到城下處決，湖州城內軍心震動。
十月初四，常遇春帶兵攻打烏鎮，徐義、潘元紹、甘院判率眾抵抗，失敗後撤走。
常遇春奔襲至湖州與舊館之間的昇山，攻破張士誠守將王晟的防線，陸寨殘部逃奔舊館的東壁，同僉戴茂出來請降，王昇很快也投降。
十月十六，李文忠派朱亮祖、耿天壁攻打桐廬，張士誠部將戴元帥投降；又派袁洪、孫虎進攻富陽，生擒張士誠的李天祿，李文忠於是合兵一處，圍攻餘杭。
十月三十，徐達又率軍進攻昇山水寨，“顧時引數舟，繞張士誠兵船，船上人俯視而笑”（《明太祖實錄》），待其放鬆警惕，帶兵奮擊。
張士誠的五太子從舊館集結重兵來援，常遇春有些抵擋不住，薛顯率舟師徑直向前，拼力奮戰，放火燒五太子的戰船，大敗五太子。五太子、朱暹、呂珍被迫率六萬部眾投降，朱元璋軍隊佔領舊館。
五太子、呂珍等人都是張士誠頗為倚重的驍將，現在全部投降朱元璋，張士誠軍隊計程車氣日漸低落。
十一月初六，徐達派馮國勝將投降的呂珍、王晟等人押送到湖州城下，勸李伯昇投降。
李伯昇本想自盡，卻被左右抱住。恰在此時，張天騏、陳昧等人出城投降，李伯昇也被眾人裹挾著投降了朱元璋。
朱元璋軍隊佔領湖州。
